Rozwijanie i zastosowania wieloskalowych metod molekularnego modelowania i bioinformatyki
Zespół realizujący badania
prof. dr hab. Bogdan Lesyng
dr Krystiana A. Krzyśko
dr Joanna Panecka-Hofman
Współpraca krajowa
prof. dr hab. Jacek Waluk, IChF PAN
dr Franciszek Rakowski, ICM UW
dr Edyta Dyguda-Kazimierowicz, Wydział Chemiczny, Politechnika Wrocławska
dr hab. Joanna Kowalska, Zakład Biofizyki FUW
dr Marcin Warmiński, Zakład Biofizyki FUW
Współpraca zagraniczna
prof. dr hab. Waldemar Priebe, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA
prof. Rebecca C. Wade, Heidelberg Institute for Theoretical Studies, Heidelberg University
dr Ina Poehner, School of Pharmacy, University of Eastern Finland
Słowa kluczowe
wieloskalowe modelowanie
bioinformatyka
dynamika molekularna
kwantowa dynamika
struktura
funkcja
analiza przyczynowości
Grupa została założona przez prof. dr hab. Bogdana Lesynga z wykorzystaniem funduszy Centrum Doskonałości BioExploratorium jako Pracownia projektowania molekularnego i bioinformatyki. Współpracujemy z Centrum Uczenia Maszynowego (Center4ML) kierowanym przez prof. dr hab. Bogdana Lesynga.
Tematyka badań
Opis mechanizmów funkcjonowania złożonych układów (bio)molekularnych oraz metody molekularnego projektowania układów o pożądanych właściwościach strukturalnych i funkcjonalnych, wymagają stosowania zaawansowanych, wieloskalowych metod modelowania matematycznego i komputerowego. Prowadzimy m.in. badania związane z:
- dynamiką protonów i elektronów w rzeczywistym środowisku molekularnym,
- symulacjami procesów katalitycznych, obejmującymi mechanizmy aktywacji, inhibicji oraz regulacji enzymów, ze szczególnym uwzględnieniem złożonych układów proteaz i roli specyficznych domen strukturalnych w procesach molekularnego rozpoznawania,
- przemianami energii (bio)chemicznej w mechaniczną,
- projektowaniem leków nowej generacji, w tym inhibitorów kowalencyjnych
- analizą molekularnych konsekwencji mutacji punktowych, w tym oceną zmian strukturalnych, energetycznych i elektrostatycznych oraz ich korelacją z fenotypem klinicznym,
- badaniami biologicznych nanomaszyn,
- jak również np. podstawowe badania związane z detekcją i analizą relacji przyczynowości zdarzeń w przemianach strukturalnych,
- podstawowymi badaniami związanymi z detekcją i analizą relacji przyczynowości zdarzeń w przemianach strukturalnych.
Przykładowo, metody mikroskopowej kwantowej oraz kwantowo-klasycznej dynamiki molekularnej (QM oraz QM/MM MD) stosowane są do symulacji transferu (hoppingu) protonów i elektronów w układach (bio)molekularnych, analizy elementarnych etapów procesów katalitycznych oraz generowania mikroskopowych pól elektrostatycznych. Podejścia te umożliwiają również badanie mechanizmów aktywacji, inhibicji oraz regulacji enzymów, w tym modelowanie procesów dokowania kowalencyjnego i tworzenia wiązań chemicznych w centrach aktywnych.
Z drugiej strony metody klasycznej, mezoskopowej dynamiki molekularnej wykorzystywane są w symulacjach procesów spontanicznego porządkowania się struktur, stabilności kompleksów oraz wpływu mutacji punktowych na architekturę białek i ich właściwości energetyczne. Wielokrokowe symplektyczne algorytmy integracyjne pozwalają na stabilne symulacje w długich skalach czasowych.
Stosowane są również i rozwijane metody oparte na równaniu Poissona–Boltzmanna, umożliwiające wyznaczanie mezoskopowych pól elektrostatycznych, które w istotny sposób determinują procesy molekularnego rozpoznawania (molecular recognition), selektywność oddziaływań oraz reorganizację środowiska elektrostatycznego indukowaną zmianami strukturalnymi.
W wyżej wymienionych obszarach badawczych grupa wykorzystuje również metody uczenia maszynowego (ML), wspomagające analizę danych symulacyjnych, predykcję efektów mutacji oraz optymalizację procesów projektowania molekularnego.